¿Qué es el síndrome de X frágil y cuál es la nueva estrategia para tratarlo?
El síndrome de X frágil afecta a aproximadamente 1 de cada 2 mil 500 a 4 mil niños y 1 de 7 mil a 8 mil niñas.
Los niños con síndrome X frágil suelen tener discapacidad intelectual. | Pixabay
Científicos del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT por sus siglas en inglés) identificaron una nueva estrategia para tratar el síndrome de X frágil, un trastorno que es la principal causa hereditaria de discapacidad intelectual y autismo.
En un estudio de ratones, los investigadores mostraron que la inhibición de una enzima llamada GSK3 alfa revirtió muchas de las características conductuales y celulares de X frágil. El compuesto de molécula pequeña ha sido autorizado para un mayor desarrollo y posibles ensayos clínicos en humanos.
A partir de los estudios con ratones, hay signos de que este compuesto puede no tener las mismas limitaciones que otra clase de medicamentos X frágil que fallaron en ensayos clínicos en humanos hace unos años, señala Mark Bear, profesor de neurociencia Picower, miembro de Picower del MIT. Instituto para el Aprendizaje y la Memoria, y uno de los autores principales del estudio.
“Los inhibidores de GSK3 también podrían ser útiles contra otras enfermedades en las que GSK3 juega un papel, incluida la enfermedad de Alzheimer”, dice.
Florence Wagner, directora de química medicinal del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Broad Institute, también es autora principal del estudio, que aparece hoy en Science Translational Medicine . Los autores principales son el postdoctorado del MIT Patrick McCamphill, la ex estudiante de posgrado del MIT Laura Stoppel y la ex postdoctorado del MIT Rebecca Senter.
Muchos objetivos
El síndrome de X frágil afecta a aproximadamente 1 de cada 2 mil 500 a 4 mil niños y 1 de 7 mil a 8 mil niñas, y es causada por una mutación genética de una proteína llamada proteína de retraso mental Fragile X (FMRP).
Además de la discapacidad intelectual, los síntomas incluyen:
- Epilepsia
- Déficit de atención e hiperactividad
- Hipersensibilidadal ruido y la luz
- Comportamientos autistas como aleteo de manos
- Problemas de lenguaje
- Pueden ser temerosos o sufrir ansiedad ante situaciones nuevas
- Pueden tener dificultad para hacer contacto visual con otras personas
El laboratorio de Bear, que ha estado estudiando X frágil durante aproximadamente dos décadas, ha demostrado previamente que la síntesis de proteínas en las sinapsis, las uniones especializadas entre las neuronas, es estimulada por un receptor neurotransmisor llamado receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5).
FMRP normalmente regula esta síntesis de proteínas. Cuando se pierde FMRP, la síntesis de proteína estimulada por mGluR5 se vuelve hiperactiva, y esto puede explicar muchos de los síntomas variados observados en X frágil.
En estudios de ratones, Bear y otros descubrieron que los compuestos que inhiben el receptor mGluR5 podrían revertir la mayoría de los síntomas de X frágil. Sin embargo, ninguno de los inhibidores mGluR5 que han sido probados en ensayos clínicos han tenido éxito.
Mientras tanto, el equipo del MIT, junto con muchos otros grupos de investigación, ha estado buscando otras moléculas que podrían ser el objetivo del tratamiento de X fragil.
“Nosotros y muchos otros laboratorios hemos estado trabajando en esto y tratando de entender a los actores moleculares clave. Hay un número bastante grande ahora, y ha habido diferentes manipulaciones en la vía de señalización que pueden corregir los fenotipos X frágiles en los animales ", dice Bear.
“Nos gusta referirnos a esto como un entorno rico en objetivos. Si al principio no tienes éxito terapéuticamente, tienes muchos otros tiros a puerta ".
Algunos estudios sugirieron que GSK3 era hiperactivo en los modelos de ratones X frágiles y que esta actividad podría ser rechazada con litio. Sin embargo, la dosis requerida de litio tiene efectos secundarios adversos en los niños. Las compañías farmacéuticas desarrollaron otros medicamentos de molécula pequeña que inhiben GSK3, pero estos desencadenaron una acumulación de una proteína llamada beta-catenina, que puede conducir a la proliferación de células cancerosas.
La enzima GSK3 viene en dos formas, alfa y beta, por lo que Wagner, junto con Edward Holson, ex director de química medicinal en el Centro Stanley, y Edward Scolnick, científico emérito jefe en el Centro Stanley, se propusieron desarrollar medicamentos que inhibirían uno u otro
"Se han publicado estudios que demuestran que si eliminas selectivamente alfa o
beta, no desencadenaría la acumulación de beta-catenina", dice Wagner. "Los inhibidores de GSK3 se habían probado en modelos X fragil antes, pero nunca se ha ido a ninguna parte debido al problema de toxicidad".
Después de un examen de más de 400 mil compuestos farmacológicos, Wagner identificó un puñado que inhibió ambas formas de GSK3. Al alterar ligeramente sus estructuras, se le ocurrieron versiones que podrían apuntar selectivamente a las formas alfa o beta.
El laboratorio de Bear probó los inhibidores selectivos en ratones genéticamente modificados que carecen de la proteína FMRP, y descubrió que el inhibidor específico de GSK3 alfa eliminó uno de los síntomas comunes de X fragil: Convulsiones inducidas por tonos fuertes.
Después de eso, descubrieron que el inhibidor alfa GSK3 también revirtió con éxito varios otros síntomas de X frágil, mientras que el inhibidor beta GSK3 no lo hizo.
Estos síntomas incluyen la sobreproducción de proteínas, así como la plasticidad sináptica alterada, el deterioro de algunos tipos de aprendizaje y memoria, y la hiperexcitabilidad de algunas neuronas.
"Marcó todas las casillas que hubiéramos esperado inhibir mGluR5 o la vía de señalización aguas abajo", dice Bear. "Es realmente sorprendente que si se puede corregir el exceso de síntesis de proteínas con un compuesto farmacológico, se corregirán una docena de otros fenotipos".
Explorando los efectos secundarios
GSK3 es una quinasa, lo que significa que controla otras proteínas mediante la adición de grupos químicos llamados fosfatos, pero aún no se conoce su papel exacto en X frágil. En este estudio, los investigadores encontraron que GSK3 es parte de la misma ruta de señalización controlada por mGluR5, pero GSK3 parece actuar más tarde en la ruta.
Los hallazgos iniciales en ratones sugieren que los inhibidores alfa GSK3 no tienen algunas de las complicaciones que pueden haber causado que los inhibidores mGluR5 fallaran en los ensayos clínicos, dice Bear.
En esos ensayos, se descubrió que los inhibidores de mGluR5 causan alucinaciones en algunas personas, lo que limita la dosis que se puede administrar. (En ratones, las alucinaciones no se pueden medir directamente, pero existen técnicas para evaluar indirectamente el potencial alucinógeno.) Los estudios en ratones de inhibidores de mGluR5 mostraron ese potencial para causar alucinaciones, pero los estudios de inhibidores alfa GSK3 no lo han demostrado.
Otro efecto secundario observado en estudios con ratones de inhibidores de mGluR5 es el desarrollo de resistencia al tratamiento a largo plazo, para algunos de los síntomas del trastorno.
"No sabemos si los ensayos de mGluR fallaron debido a la resistencia al tratamiento, pero es una hipótesis viable", dice Bear. "Lo que sí sabemos es que con el inhibidor alfa GSK3, no lo vemos en ratones, en la medida en que lo hemos visto".
Los inhibidores de GSK3 también pueden ser prometedores para el tratamiento de otras enfermedades en las que GSK3 juega un papel.
En un estudio de Science Translational Medicine publicado el año pasado, también en coautoría de Wagner, los investigadores del Broad Institute y el Dana-Farber Cancer Institute mostraron que los inhibidores selectivos de GSK3 podrían ser efectivos contra la leucemia mieloide aguda.
GSK3 también podría ser un objetivo potencial para el tratamiento del Alzheimer, ya que es responsable de la fosforilación de Tau, una proteína que forma enredos en el cerebro de los pacientes con Alzheimer.
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